日期:2011-12-08 来源:本站 供稿: 作者:管理员 类别:摘录转发
21世纪的今天,由于抗生素的滥用,中国每年有8万人丧生,年损失800亿,全球每年15万人因为滥用抗生素而死亡;而对于很多耐药性细菌目前世界上无药可治,看到这些,你不觉得细菌耐药性给人类生存带来了很大的威胁吗?本文对细菌耐药性的出现,细菌耐药性的原因,未来抗生素产业的发展等方面做了详细的阐述。
自从1929年弗莱明发现青霉素,1941年Florey Chain Heatley等用青霉素粗制品治疗感染性疾病,从此人类便开始了与细菌感染性疾病斗争的新时代,而恰恰在20世纪40年代许多因为细菌感染导致的严重疾病得到了有效的治疗。
随着青霉素的广泛使用,慢慢地,金黄色葡萄球菌的耐药性迅速增加,为了解决这一问题,在1961年,半合成甲氧西林诞生了,这种新型抗生素的问世,一时间让金黄色葡萄球菌感染的疾病得到了有效的治疗,可是不久之后,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)出现了,让这种菌感染引起的疾病又再次爆发起来,后来万古霉素的出现再次将金黄色葡萄球菌扼杀在深渊之中。
但是20世纪90年代,又相继有报道发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌的菌株,可见人类一直在同不同种类的耐药细菌战斗着,人类开发新型抗生素,抑制或者杀灭致病细菌,可是细菌在最短的时间内予以反应,随即便会有耐药菌株的出现,于是人类继续开发,细菌继续对抗着,如此下去,一直循环着……
如今,细菌耐药性在全世界范围内都非常严重,面对这样的问题,我们该何去何从?哪里才是我们的出路?
我们都知道,抗生素是战胜细菌感染疾病的良药。自从青霉素开创了抗生素药物的市场后,大量针对不同致病细菌的抗生素类药物问世。然而,我们在这场持久战中似乎越来越不利,35年来,只有一类新型抗菌药物问世,那就是辉瑞公司的Zyyox,现在的医学界比任何时候更需要新型抗生素来抵御无法无天的耐药细菌,由于非常多的细菌对目前市场上有抗生素都有了耐药性,在美国每年有成千上万的人死于肺结核和葡萄球菌感染,当病人感染了导致肺炎、脑膜炎和中耳炎的链球菌后,大约1/3对青霉素产生了耐药性,而一种新抗生素的出现,往往能使人类免于一场世界性的灾难。
如今,抗生素耐药性被广泛认为是一个重要的健康危机,因此我们更需要制药行业格外关注并采取相应的行动开发出新型的抗生素;然而,近几十年来,抗生素一直被众多制药公司所忽视,大多数制药公司更关注利润更大的慢性疾病药物市场。不过近日,有些制药公司对抗生素开发恢复了兴趣,也增加了投入,有望为开发新的抗生素奠定基础。现代社会的人们已经意识到了细菌耐药这一问题的严重性和危害,世界卫生组织也发出警告,如果人类不迅速采取一些措施,耐药性危机即将到来。世界卫生组织总干事陈冯富珍做出了这样的预测,人类即将进入“后抗生素时代,到时候甚至对许多普通的感染性疾病都将无药可用,细菌将再一次不能被杀灭。”
细菌耐药性机制
细菌产生的较强的耐药性,主要是通过以下四种途径来产生耐药性:
①改变抗菌药物作用的靶位,从而逃避抗菌药物的抗菌作用,如青霉素结合蛋白(PBP)和DNA促旋酶等结构发生改变;通过改变靶位青霉素结合蛋白和DNA拓扑异构酶II的结构,对β-内酰胺类和喹诺酮类抗生素产生耐药性。
②产生抗生素灭活酶或抗生素修饰酶,如产生β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等;在细菌中产生β-内酰胺酶是其耐药的最重要机制之一,通过对β-内酰胺类抗生素的水解作用,使其能在有β-内酰胺类抗生素存在的环境下生存。β-内酰胺酶的作用不仅是通过经典的水解反应来破坏β-内酰胺类抗生素,如头孢他啶等的抗菌活性,也可能是由于大量的酶分子与渗入细菌体内的抗菌药物相结合,使药物不能到达靶位而起作用。这种耐药性可以由染色体介导或质粒介导产生,前者产生的耐药性可以垂直传播给子代,而后者产生的耐药性可通过转化、转导、结合传递等不同方式在同种或不同种属间水平传播,这是近几年来医院内多重耐药性细菌菌株逐渐增多,耐药程度逐渐增强并难以有效控制的主要原因。
③形成生物被膜(biofilm)。生物被膜是细菌吸附于惰性或活性材料表面形成的,由细菌和它所分泌的胞外多聚物组成的外观呈膜状的多菌集合体(community),近年来研究表明,65%以上的人类细菌感染与细菌的生物被膜有关。
④膜屏障与主动外排,限制药物到达其作用靶位;许多革兰氏阴性菌的细胞膜通透性比较低并且它具有特殊的膜结构,所以会导致很多抗生素不能进入细菌细胞内,在某些细菌的外膜上,还有特殊的主动外排泵系统,当抗生素进入细菌细胞时,外排泵便会发挥作用,将抗生素泵出细胞,使细胞免于抗生素的损伤。
细菌对抗生素的耐药往往不是由单一因素造成的,而是由多种因素共同作用导致的。
未来抗生素产业的发展
抗生素产业的现状
20世纪50年代至70年代,是抗生素开发的黄金时期。新上市的抗生素逐年增多,1971年至1975年达到顶峰,5年间共有52种新抗生素问世。到2005年,抗生素家族成员已经增加到133位,它们是人类同死神抗争的一大武器,令20世纪的疾病谱发生了天翻地覆的变化。
但是从20世纪80年代开始,每年新上市的抗生素逐年递减。1996年至2000年的5年中,只开发出6种新抗生素。进入新世纪后,这一趋势变得更加明显。2003年全球仅一个新产品——达托霉素上市,而2004年竟是空白;造成这种局面的一个原因是,现在抗生素的开发正变得越来越难。在过去的80年里,科学家已经发现了20多类抗生素,几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍。另一个原因,就是新抗生素的开发速度远远跟不上细菌耐药发生的速度,导致研制的利润大不如前,制药公司缺乏热情。
在最初上市的20年里,青霉素的疗效无与伦比,给当时的制药公司带来了大量的利润;但今天一种新型抗生素问世,甚至不到几个月,就会出现耐药细菌。在科学家为寻找新的抗生素绞尽脑汁的同时,细菌们变异出了能分解抗生素的功能。耐药接踵而至,在绝大多数普通细菌被杀死的时候,少数具有耐药性的细菌却可以存活下来,并大量繁殖。除了NDM-1外,历史上最著名的一种超级细菌当属耐甲氧西林金黄色葡萄球菌了(MRSA),MRSA最早出现的地方,就是重症监护病房,究其原因,是因为这里是使用抗生素频率和强度最大的地方。
抗生素使用剂量越来越大,失效的抗生素越来越多,相对的超级细菌也变得越来越多:NDM-1、产超广谱酶大肠埃希菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药结核杆菌等。抗生素的过度使用使人类面临今天的尴尬境地。2000年,在题为《克服抗菌素耐药性》的关于传染病系列的报告中,世卫组织前总干事格罗·哈莱姆·布伦特兰博士把抗菌素耐药性增多称为一项全球危机,同一年,辉瑞公司的利奈唑烷获准上市,在医学界引起轰动,因为它是世界上第一个人工合成的恶唑烷酮类抗生素,被寄予厚望;但仅仅不到1年,就出现了肠球菌对利奈唑烷耐药的报道,迫使人们再次正视抗菌药的“阿喀琉斯之踵”。
抗生素在中国
据1995~2007年疾病分类调查显示,中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%,其中细菌感染性疾病占全部疾病的18%~21%,也就是说,80%以上的治疗属于抗生素滥用,每年有8万人因此死亡。这些数字使中国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。调查显示,在中国的住院患者中,抗生素的使用率达到70%,外科患者更是几乎人人使用,比例高达97%。
中国是抗生素使用大国,也是抗生素生产大国:年产抗生素原料大约21万吨,出口3万吨,人均年消费量138克左右(美国仅13克)。据统计,每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800亿元,仅超前使用第三代头孢菌素,全中国1年就多花费7亿多元人民币。
中国疾病预防控制中心传染病预防控制所所长徐建国表示:“超级细菌的出现与抗生素滥用确有一定因果关系,我国是世界上滥用抗生素情况最严重的国家之一,已成为一个社会问题,十分严峻。”
为了扭转滥用抗生素滥用的现状,世卫组织将今年的世界卫生日主题定为“抵御耐药性:今天不采取行动,明天就无药可用”。同时拟年内推出6项政策,包括与社会多方合作并制定国家计划、加强监测和实验室能力、确保有质量保证的基本药物的连续可及、减少抗菌素在食用动物中的使用、强化感染预防与控制、支持创新和研发新工具等。与此同时,卫生部也把抗菌素药品的使用作为考核医院政绩和工作的重要指标,并将组织全国性的督导行为,对于违纪违规的医院、医生采取严厉措施。如果有些医疗机构不执行卫生部相关规定,可能被降级。
新型抗生素在哪里?
未来抗生素的使用现状,听起来像一部科幻的B级电影,或是史蒂芬·金的小说——脱离控制的“超级细菌”能抵抗目前人类所应用的任何药物,更加不幸的是,这并不是虚构,而且后果非常严重。
德国联邦公众传染病预防与监控主管机构罗伯特·科赫研究所在柏林宣布,在德国流行的肠出血性大肠杆菌疫情已经结束的那天,荷兰的马斯城医院对外公布,在近两个月内,一种不明疫情已在荷兰造成27人死亡,所有死亡病例均感染一种超级细菌。
对于这一系列事件,人们已经意识到了细菌耐药这一问题的严重性,世界卫生组织最近就发出警告,如果人类不迅速采取一些措施,耐药性危机即将到来。世界卫生组织总干事陈冯富珍最近作出了这样的预测,人类即将进入“后抗生素时代,到时候甚至对许多普通的感染性疾病都将无药可用,细菌将再一次不能被杀灭。”
在耐药性细菌相继出现的困境下,最需要的就是新型抗生素的问世,抗生素效果是很明显的,作用也很快,但是新型抗生素类药物的年销售额并不高,对于大型制药公司,并不会把重点放在研发新型抗生素上,而且新型抗生素的获批逐年减少;传染病学会指出,可供医生用来抗击传染病的武器日渐减少。
制药公司在新型抗生素的开发中纠结
1983~1987年,有16只新的抗生素产品获得了美国FDA的批准。在截至2009年的前5年时间里,FDA只批准了3只抗生素:2005年惠氏的Tygacil;2007年强生的Doribax;以及去年Astellas公司的telavancin。
以百时美施贵宝、雅培和罗氏为首的大型制药公司为例,它们目前没有处于试验阶段的抗生素。而作为万古霉素、头孢氨苄及几只畅销抗生素的先驱,礼来在1991年将最后一只新的抗生素推向市场之后,就改变了它的研发重点。虽然诺华一直保留了它的抗生素研发团队,但它面临着艰难的抉择,诺华传染病研究全球主管Steve Projan说:“目前对在这一治疗领域里开展研发工作颇多争议,这是我不得不面对的问题。
一种抗生素研发周期是10年,等新型抗生素花了几亿资金研发出来了,还没有投入市场多久,就会出现耐药性菌株,对于这一点,很多制药公司不愿意去冒这个风险。大型制药公司一般都没有将其研发的精力太多地放在新型抗生素上,比如普遍看好的药物Cidecin,是用来治疗奥里斯葡萄球菌感染的心内膜炎的,有专家表示,一种药物只要能治疗心内膜炎,它就能治疗任何其它的细菌类感染。但即使如此具有光环的Cidecin,其年销售额最多只有6亿美元,这与大型制药公司一种新药年销售额10亿美元以上的目标不符,而抗癌药物往往能达到这些大公司的销售额目标,所以这些公司纷纷转向癌症类药物市场。其实Cidecin是美国立体制药公司(Cubist Pharmaceuticals)从礼来公司购买的,礼来公司还将其药效持久的抗生素注射剂oritavancin卖给了生物技术公司Intermune。
大制药公司不愿继续涉足抗生素类药物的另一原因是药物上市的审批障碍,现在惟一坚持研发新型抗生素的大制药公司安万特(Aventis),其新型抗生素类药物Ketek(泰利霉素,FDA正在审批中)的上市审批已经被美国食品和药物管理局(FDA)耽搁两年了;辉瑞和百时美的新型抗生素也连续遭遇审批失败,礼来公司和罗氏制药甚至将公司研发的新型抗生素纷纷卖出。FDA在抗生素类药物审批过程中表现谨慎,是因为抗生素类药物通常具有副作用,包括引起心律失调和肝脏毒性,为了有效杀死细菌,抗生素的用量比一般药物要高出1000多倍,所以抗生素类药物的临床试验往往需要24000人的参与,这个安全性试验无疑规模太大,而且即使如此,病人的心脏和肝脏的安全性还是不能完全保证。
FDA规定,所有的抗生素类药物必须在说明书上写明“过量服用会有危险”的警告语,FDA在解释这种规定的理由时表示,如果致病细菌对现在的抗生素产生耐药性,人类就会出现青霉素发现前那样细菌感染后的大量死亡。
由于以上的种种现状,大型制药公司不愿在抗生素方面加大投入,但是,由于许多细菌已经对目前常用的抗生素产生了耐药性,为了不使情况更糟,必须有新型抗生素产品来替代,许多规模较小的生物技术公司进入这一领域,填补了这项空白。
葛兰素、阿斯利康、赛诺菲一直在努力......
目前大型制药公司中只有葛兰素史克和阿斯利康拥有多个非常有希望的抗生素项目。其中葛兰素史克的研发线中有两只抗生素:其一是创新性地针对肽脱甲酰基酶的GSK1322322;其二是创新性地针对亮氨酰-tRNA合成酶的GSK2251052,后者被用于进行多重耐药的革兰氏阴性菌测试。阿斯利康公司正在与其他公司合作开展抗生素研究。例如,去年该公司从森林实验室获得了一只新的化合物。这只化合物已经对一系列感染和包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在内的多种耐药细菌显示出效果。阿斯利康公司最近宣布,将扩大其抗生素能力,在波士顿建立一个新的研发基地,这意味着该公司将在抗生素研发上投入1亿美元。
值得欣喜的是,赛诺菲公司在后来也决定加大抗生素研发投入,该公司在一项声明中表示:“临床对新型抗生素的需求已经达到了危机水平,但是抗生素研发线却越来越干涸,且开发抗生素的公司越来越少。”赛诺菲全球研发首席主管EliasZerhouni表示,赛诺菲的合作方——从事抗菌药物生产研发的公司Rib-X,将从这一决定中获益匪浅,赛诺菲公司已经向该公司支付了1000万美元的里程金,且另外900万美元的投入即将到账。赛诺菲公司将从Rib-X公司的RX-04项目中挑选新的产品,并将为每一只药物支付总额为1.86亿美元的里程金和商业化里程金。
葛兰素史克日前表示,它新研制出了一只旨在避免耐药性的抗生素产品。耐药性已令许多医院对获得性感染病例难以进行治疗。
根据《自然》杂志近日发表的一份研究报告,该药以新的方式抑制某种酶产生作用,而这种酶能让细菌得以繁殖。自1962年以来,一些药物(如拜耳生产的Cipro/quinolones)已采用了这种技术。现在,细菌对这类药物的抗药性越来越强。