日期:2018-01-11 来源:本站 供稿:公共卫生处 作者:管理员 类别:摘录转发
近日,一项刊登在国际杂志《Nature》上的研究报告中,来自上海药物研究所的研究人员通过研究确定了GCGR连同胰高血糖素类似物及部分激动剂NNC1702的晶体结构,该晶体结构首次展示了B类G蛋白偶联受体在高分辨率下结合其肽类配体的分子细节,同时研究者还意外地发现了控制受体激活的结构复杂特性,从而也扩展了对B类G蛋白偶联受体信号转导过程的理解。
本文研究也为研究人员理解GCGR的激活机制提供了一定线索,最让研究人员激动的发现就是,相比此前确定的非肽类结合结构而言,在肽类结合的GCGR结构中,连接受体ECD和TMD的连接体区域(stalk区域)及首个胞外回路能够在二级结构中发生显著的构象变化,这或许就是受体的ECD和TMD之间相对方位的明显改变,以此来调节肽类的结合以及开启受体的激活。
此外,stalk结构或许还能通过促进受体TMD的构象运动来调节受体的活性,研究者ZHAO Qiang教授表示,这项研究中我们观察到了stalk区域如何在调节受体功能上扮演着关键角色,尽管其仅含有12个氨基酸序列,这是在此前GPCR结构研究中并未发现的,这或许有望帮助我们促进对B类G蛋白偶联受体信号机制的理解。
基于GCGR-NNC1702复合物的结构,研究人员就能利用多种技术来进行一系列功能性研究,比如竞争配体结合、细胞信号转导、分子动态模拟及双电子共振光谱技术等,相关研究结果也能再次确定GCGR的结构,同时也能证实在不同功能状态下受体的构象变化发生机制。最后研究者表示,新型GCGR的结构或能为我们提供最为准确的模板来帮助开发靶向作用GCGR的药物,从而就为开发有效治疗2型糖尿病的新型药物或疗法提供新的思路和希望。
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