日期:2018-01-17 来源:本站 供稿:公共卫生处 作者:管理员 类别:摘录转发
在一项新的研究中,来自美国国家儿童健康与人类发育研究所(NICHD)的研究人员报道DHHC蛋白---参与很多细胞过程(包括癌症)的酶---的首个三维结构解释了它们如何发挥功能,并且可能为设计治疗药物提供蓝图。他们提出阻断DHHC活性来提高治疗常见的肺癌和乳腺癌形式的一线药物的有效性。然而,当前没有被批准的靶向特定DHHC酶的药物。相关研究结果发表在2018年1月12日的Science期刊上,论文标题为“Fatty acyl recognition and transfer by an integral membrane S-acyltransferase”。
DHHC酶,也称为棕榈酰转移酶(palmitoyltransferase),通过将不同长度的脂质或脂肪酸链连接在一起来修饰其他蛋白。这种被称作棕榈酰化的修饰能够改变靶蛋白的许多性质,比如它在细胞中的结构、功能和位置。这些研究人员估计,将近1000种人蛋白发生棕榈酰化,包括表皮生长因子受体(EGFR)。一种众所周知的EGFR是HER2,它在侵袭性的乳腺癌形式中过度激活。EGFR也能够在结肠癌和非小细胞肺癌(最常见的肺癌)中过度激活。
当前的这项研究详细介绍了一种被称作DHHC20的人DHHC酶的结构和另一种被称作DHHC15的人DHHC酶的斑马鱼版本的结构。重要的是,DHHC20是一种让EGFR发生棕榈酰化的酶。之前的研究已证实阻断DHHC20会使得癌细胞对被美国食品药品管理局(FDA)批准的靶向EGFR的药物更加敏感。因此,理解DHHC20的结构可能对治疗EGFR驱动的癌症是重要的。
论文通信作者、NICHD膜蛋白结构与化学生物学部门负责人Anirban Banerjee博士说,“DHHC酶中的突变与各种癌症和神经系统疾病存在关联。我们的研究为开发DHHC20抑制剂提供了一个起始点,这些DHHC20抑制剂可能有助治疗常见的癌症并且推动蛋白棕榈酰化领域发展。”
Banerjee博士及其同事鉴定出DHHC20的一个结构组分,即影响它作用的脂质链长度的空腔。改变这个空腔相对尺寸的突变导致DHHC20作用于更短或更长的脂质链,这可能改变了棕榈酰化对靶蛋白的影响。这些研究人员提出,这个空腔的结构解释了为何不同的DHHC酶作用于某些脂质链来修改其他蛋白的功能。它还提供了多种酶在健康状态和疾病状态下如何一起发挥作用的新见解。
来源:生物谷