人类基因组和其它生物基因组DNA序列物理图谱的完成为人们从基因水平认识生命本质提供了基本的资料。由于在DNA序列中存在着大量的插入片段、内含子等非翻译区域，筛选有意义基因（功能基因）仍然是一项艰苦的工作。由于在翻译过程中存在着不同剪切体，同一基因的表达产物可能存在着不同的活性与功能。真正认识基因组中每个基因的具体功能，才能为勾画整个生命蓝图、充分利用基因资源打下基础。特别需要指出的是，人类等生物基因组研究的结果表明，功能基因的数目远远少于原先的预测，就单纯新基因的筛选、克隆的研究而言，存在着争夺资源的问题。因此，争取发现新的功能基因和新的基因功能研究上的知识产权，已经成为当前生命科学领域世界各国竞相争夺的“制高点”。

一、发展回顾

随着多种生物基因组序列测定工作的完成，基因组研究的战略重点不可避免地从大规模测序转向重要功能基因的分离、克隆、调控等功能基因组研究，围绕基因功能知识产权的国际竞争日趋激烈。在功能基因组学研究领域中已经衍生出了许多新的分支学科，如：药物基因组学、环境基因组学、病理基因组学、生殖基因组学和群体基因组学等等。

目前，最受关注的是：（1）基因组表达谱研究和大批量全长cDNA克隆；这是因为确定功能基因最直接的方法是得到与mRNA互补的DNA（cDNA）。因此，绘制特定细胞和特定组织的基因表达谱，进行cDNA大规模测序和全长克隆，成为获取基因组中功能信息，深入研究基因组表达调控的重要途径。（2）疾病相关基因研究；因其明确的应用前景，这一方面的工作进展较大。在不断报道获得多种单基因病相关基因（基因突变）的同时，多基因病相关基因的研究也取得了明显的成果。

二、主要进展

我国在功能基因组研究方面，起步晚但进步快，取得一系列重要研究进展，主要集中在三个方面：一、人类基因的克隆鉴定；包括新基因和重大疾病相关基因。二、水稻等植物及其它模式生物新基因的发现。三、微生物新基因的探索。

人类新基因的克隆方面：

自1997年始，经过全国科学家的努力拼搏，我国批量发现新EST、新全长cDNA、新基因的能力有了极大的提高。在基因组表达谱研究和大批量全长cDNA克隆方面，我国科学家取得了令人瞩目的进展。如国家人类基因组南方研究中心在国际上首先描绘出CD34+细胞的基因表达谱；获得9866条EST序列（1415条是以前未报道过的全新EST）；并获得297个新基因的全长cDNA，为进一步研究造血调控的分子网络奠定了基础，同时还获得下丘脑-垂体-肾上腺轴新基因全长cDNA250个。上海联合基因公司获得了新的全长cDNA总数近3000条，正在申请专利。国家人类基因组北方研究中心建成了近20个包括心脏、血管、胎脑、胎肝和特异细胞、组织的cDNA文库，完成了总计3000个以上EST的序列测定，其中近1000条EST、100多条全长cDNA为新的发现。北京医科大学发现了两个高血压、细胞凋亡相关新的基因并已申请专利；VEGF基因治疗研究已通过药物审评的批准，正在进行外周血管阻塞新疗法的临床试验。军事医学科学院在胎儿肝脏组织、医科院阜外医院在心脏的新基因分离、医科院基础所在神经系统疾患及发育基因规模化研究方面，均取得了规模化筛选效益，克隆了近200个胚胎肝表达的新基因；发现了胚胎期中枢神经系统发育相关基因100多个新基因全长cDNA（图XX），心脏和血管表达的基因100多个以及生殖系统发育相关基因80余个，共计近500个基因。第二军医大学在树突状细胞和骨髓基质细胞来源的新分子克隆与功能研究方面得到了30，000余个EST，100多个新基因。中国科学院生化与细胞所同香港中文大学合作发现了大鼠附睾中的一个新的基因Bin1b，并发现该基因产物具有天然抗菌作用，有望发展为新的抗生殖道感染的药物，工作发表于《Science》。

据不完全统计，目前我国已经完成了数十万条EST的初步分离，克隆了数千条人类新基因的全长cDNA，申请新基因专利数百项，达到了人类基因预计总数的3-5%。如能维持这一发展势头，我国获得新基因的总数将有可能在本领域国际竞争中具有一定优势。

重大疾病相关基因的鉴定方面：

重大疾病相关基因资源的收集：在科技部和卫生部的支持、协调下，我国初步建立了以长沙、上海和北京为核心，有20多个医学中心和疾病现场的遗传资源收集网络和资源信息库管理系统。对我国常见的重要疾病开展了大规模的现场调查和样品采集。其中包括恶性肿瘤（肝癌、食管癌、鼻咽癌、胃癌）、原发性高血压、糖尿病、精神疾病、神经系统遗传病和其他遗传病的重要家系、同胞对及各种组织的DNA样品。现已收集和保存鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌及其白血病等恶性肿瘤的家系近500个，组织样本近5000份；精神病、心血管病、糖尿病等复杂性状疾病方面收集家系和同胞对1500余个；还有系统性红斑狼疮、银霄病、视网膜色素变性等多种常见或罕见遗传性疾病等的大量家系和样本，总计约有家系 3059 个，DNA（含永生细胞株）样品逾超过18,000 份。这为充分利用我国丰富的遗传资源，开展人类功能基因组和疾病基因组研究打下了良好基础。

在单基因疾病相关基因的克隆和结构与功能分析方面取得了重大进展：

湖南医科大学在1998年成功地用多学科手段证明了GJB3突变是以高频性听力下降为主要特征的神经性高频耳聋的疾病基因。这是我国在大陆本土上第一次成功地定位、克隆的疾病基因并获得了国际专利。由于这一发现的重要的科学意义和应用前景，《Nature Genetics》杂志编辑部专门举行新闻发布会并聘请了同行专家撰文对此进行了专门评论。

此类工作还有中国医学科学院基础所和中国科学院上海健康研究中心分别克隆了引起乳光牙本质(即遗传性II型牙本质生长不全疾病)的基因，及唾液酸磷酸化蛋白DSPP基因的三种不同类型的突变；中国科学院上海生命科学研究中心发现了一种新型的恒齿缺失症并成功地将导致该病的基因定位在10号染色体长臂11.2的一个5.5cM区域内。该项研究打破了一直由西方科学家发现新遗传病并用他们的名字命名的局面，成为首次以中国人命名的孟德尔常染色体显性遗传病。该中心还在国际上首次定位与克隆了A-1型短指（趾）症的致病基因IHH，并发现该基因中的三个点突变是导致A-1型短指（趾）症发生的直接原因，研究结果可望直接用于临床诊断及治疗；该工作发表于2001年《Nature Genetics》。 在白血病相关基因的研究中，在国际上首先完成了维甲酸受体基因a全序列测定，还克隆了一批受其调控的人类新基因。

中南大学医学遗传学国家重点实验室在遗传性汗孔角化症疾病基因的工作中已经将有关基因在第12和14号染色体精细定位，并获得了两组重要的候选基因，克隆了人耳蜗盖膜蛋白基因并证明与非综合症型耳聋有关，他们还克隆了多个神经细胞功能相关基因。中山大学在鼻咽癌易感基因研究中已经将其定位于四号染色体的12-15亚区。这些工作均发表在国际高水平的科学杂志上。

在多基因病研究中，构建多种病变组织包括肾上腺、下丘脑等的基因文库；发现了Ⅱ型糖尿病易感基因；确认了有关融合基因的致白血病作用及基因型-表型相关性；应用微卫星标志对肝癌、鼻咽癌等肿瘤以及高血压、糖尿病和精神性疾患等常见病多发病进行了全基因组扫描，正在我国人群中检测这些疾病相关的SNPs等等。南方中心克隆到了肝癌相关的新基因近100个，还完成了覆盖22条常染色体292个多态性标记的全基因扫描，发现了7个频繁出现的LOH位点。通过这些工作，还建成了基因定位、基因文库构建、全基因组扫描、批量新基因克隆等研究技术体系，为进一步大规模测序和发现新基因和新的疾病相关基因打下了良好的基础。

在水稻等重要经济植物和模式动、植物的功能基因克隆和功能基因组学研究方面：

分离到了参与水稻分蘖的基因MOC1和脆性基因BC1，建立了含有近15,000个水稻EST序列cDNA芯片，完成了多种生长发育时期和环境应答等方面的基因表达谱，克隆了一系列水稻重要功能的候选基因，特别是抗白叶枯病毒基因、抗稻瘟病基因、广亲和基因等一批抗逆基因。利用T-DNA插入等技术，构建了1万多个独立转化水稻植株组成的突变体库和大量EST等。完整地测定了水稻染色体着丝粒的序列，这是迄今首次完成的高等植物乃至整个高等生物的染色体着丝粒序列，为研究着丝粒的功能、染色体的稳定性和染色体的复制提供了必要的结构基础，也为开发可转化的“人工水稻或植物染色体”提供了基础。发现并鉴定了一些重复序列在染色体上的特异分布规律及与基因的位置关系；鉴定了水稻染色体上基因簇的分布及预测了基因与基因之间潜在的协同关系。首次通过对水稻的另一个亚种籼稻广陆矮四号染色体序列进行了连续长度达230万个DNA碱基对相应序列的同源比较，报道了水稻两个主要栽培稻（籼、粳亚种）间在基因组成、顺序及DNA序列水平上的一些异同，揭示了栽培稻之间的一些亲缘和进化关系。

在微生物功能基因研究方面：

首次识别了维持钩端螺旋体的生命活动的 4700多个基因，其中95%为新基因，鉴定了30多 个致病相关基因和10多个潜在的用于疫苗开发的新靶点。

在完成植物黑腐病黄单胞菌全基因序列的测定中，发现这一菌种的基因组由511.9497万碱基对组成，预测含有 4600多个基因，获得了2500多个基因的突变体，分别筛选到非致病突变体170个和黄原胶突变体147个，鉴定到与致病相关的基因50个。