三磷酸腺苷结合盒式（ATP Binding Cassette, ABC）转运蛋白是一类跨生物膜运输的蛋白。ABC转运蛋白可利用ATP水解释放的能量将细菌胞内有毒化合物排出，从而使细菌产生耐药性。ABC转运蛋白是潜在的小分子药物靶标，但是小分子药物调控ABC转运蛋白的机制仍然不清楚。

近日，来自哈佛大学医学院团队在《Science》期刊上发表题为“distinct allosteric mechanisms of first-generation MsbA inhibitors”的论文，利用单颗粒冷冻电镜结构生物学方法解析了两种小分子药物与ABC转运蛋白超家族的典型模型—MsbA蛋白结合的三维结构。

MsbA蛋白是用于研究ABC转运蛋白超家族的典型模型之一，主要作用是帮助脂多糖从革兰氏阴性菌内膜的细胞质侧转运至内膜的周质侧。前期化学筛选鉴定出能具有四氢苯并噻吩骨架结构的名为TBT1的抑制剂以及名为G247的小分子ATP抑制剂可阻止脂多糖转运。研究团队进一步揭示了在脂质双分子层环境下，该两种小分子药物结合MsbA蛋白的变构机制，发现TBT1小分子和G247小分子在阻碍脂多糖转运的同时，对ATP水解产生相反的变构效应，而TBT1小分子对MsbA蛋白变构的影响和抑制机制与其他ABC转运蛋白的小分子调节剂截然不同。

TBT1小分子和G247小分子目前面临着严重缺陷，阻碍了其临床应用。本研究为加速针对MsbA新型小分子药物研发提供了结构学支撑。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi9009

注：此研究成果摘自《Science》杂志，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。