最新一期《新英格兰医学杂志》上报道了一例通过回输癌症患者体内分离培养的肿瘤浸润性T淋巴细胞(Tumor infiltrated T lymphocytes, TILs)靶向治疗KRAS突变(KRAS-G12D)的肺转移结直肠癌成功案例。这项振奋人心的临床研究是在美国国立癌症研究所Steve Rosenberg教授支持下进行的。

癌基因k-ras突变导致并促进了很多肿瘤的发生发展，其中导致KRAS蛋白第12位氨基酸甘氨酸（Glycine, G）突变成天冬氨酸(Aspartic acid, D)的G12D突变在胃肠道肿瘤中最为常见(胰腺癌中发生率为～45%、结直肠癌中发生率为～13%）。目前尚无特异性针对KRASG12D蛋白的药物或疫苗。

在此项研究（II期临床试验注册号：ClinicalTrails.gov No. NCT01174121）中，Rosenberg教授研究团队从一位已经出现肺转移的结直肠癌患者)原位切除的肿瘤中分离TILs,与该患者自身表达的肿瘤新生抗原多肽的自省外周血单核细胞来源树突状细胞(Mo-DCs)共培养,并通过检测CD8+ T细胞对KRASG12D多肽的多克隆反应性获得G12D多肽靶向TILs。

参与该临床试验的4095号患者(女性，50岁)，有10个肺癌转移灶，其中3个转移灶被手术取出后进行了全外显子测序，为上述的抗原新生多肽的确定提供了基础。患者在通过环磷酰胺(Cyclophosphamide)、氟达拉滨(Fludarabine)预处理以清除淋巴细胞后，接受了单剂量（1.48 X 1011TILs，含75% CD8+ T细胞）过继性细胞回输以及5次72万IU/Kg的IL-2给药。在40天随访时，剩余的7个转移灶全部消退、甚至消失，疗效评估为PR (Partial response)。治疗后9个月时，有1个转移灶再次复发。检测发现这个肿瘤组织中递呈KARS G12D抗原多肽的编码HLA-C*08:02的等位基因中的一个拷贝丢失了,这一发现揭示了这一肿瘤组织实现免疫逃逸的机制。

由此可见，该治疗方法具有人组织相容性复合物（HLA）限制性。在这个案例中，HLA-C*08:02限制性的T细胞获得了成功，但一方面肿瘤细胞下调或者丢失该基因导致了治疗逃逸，另一方面缺乏丰富的HLA-C*08:02限制性T细胞的患者则无法受益。这也是该项临床试验中，入组的12名直肠癌转移患者，只有4095号这唯一的1名患者取得疗效的重要原因。

供稿：医药生物技术处

来源：博生吉细胞治疗