2019年3月21日，美国南卡罗来纳医科大学生物化学和分子生物学系研究人员在Nature Communications上在线发表Targeting Glutamine-addiction and Overcoming CDK4/6 Inhibitor Resistance in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma论文。首次揭示了Fbxo4-cyclin D1调节失常可促进食管鳞癌细胞产生谷氨酰胺依赖，此特性可被靶向治疗食管鳞癌并能有效克服CDK4/6抑制剂耐受。

该研究发现Fbxo4失活突变及cyclin D1-CDK4/6活性升高可促进食管鳞癌细胞产生谷氨酰胺依赖。在正常细胞中，Fbxo4-cyclin D1平衡调节可保持下游通路及能量代谢稳定；在肿瘤细胞中，Fbxo4-cyclin D1调节失常通过抑制Rb及激活mTORC1引起能量产生和消耗之间的不平衡，最终导致肿瘤细胞谷氨酰胺摄取增加及依赖其提供能量。利用这一特性，谷氨酰胺酶抑制剂CB-839和二甲双胍/苯乙双胍联合用药可促使能量代谢失衡，进而诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖。此外，本研究亦发现耐受CDK4/6抑制剂Palbociclib的肿瘤细胞存在代谢重调，主要表现为谷氨酰胺摄取增加，谷氨酰胺酶1 (GLS1) 表达升高，最终引起谷氨酰胺依赖；据此，耐受CDK4/6抑制剂的细胞对CB-839和二甲双胍联合用药敏感。

该项研究结果分别在细胞水平及裸鼠移植瘤模型中得到实验证实，其重要贡献在于阐明了Fbxo4-cyclin D1调节失常促进谷氨酰胺依赖的分子机制，为治疗食管鳞癌及克服CDK4/6抑制剂耐受提供了生物化学和分子生物学依据。