一、制定背景

根据《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》、《生物医学新技术临床转化应用审批工作规范（试行）》及生物医学新技术临床研究有关技术规范，为指导生物医学新技术确证性临床研究设计与实施，提高临床研究质量，加快形成可用于临床转化应用评价的高质量证据，国家卫生健康委指导中国生物技术发展中心研究制定了《生物医学新技术确证性临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。

《指导原则》坚持以受试者权益保护为前提，以临床价值和医疗健康需求为导向，围绕确证性临床研究设计、实施、评价等，提出原则性、技术性和操作性要求，兼顾科学严谨性与政策包容性，为临床研究机构、临床研究发起机构、研究者、伦理审查委员会、学术委员会、数据管理和统计分析人员等开展相关工作提供参考。

二、主要内容

《指导原则》共包括概述、基本原则、一般考虑、受试者保护、确证性临床研究设计要点、数据质量与研究过程管理、风险管理、证据形成、附则和名词解释等10部分内容，并附有确证性临床研究方案核心要素清单、外部对照适用性评价要点、源数据治理与研究文件核查要点以及临床转化应用证据包目录建议等附录文件。

概述部分明确了文件的制定目的、依据、适用范围以及确证性临床研究的定位和含义。基本原则部分提出受试者权益优先、临床价值和医疗健康需求导向、受益风险相称等八项基本原则。一般考虑部分围绕技术属性确定与路径选择、前期研究基础及组织保障等提出要求。受试者保护部分对伦理审查、知情同意及特殊或弱势人群保护等作出说明。设计要点部分重点规定了研究人群、干预措施实施方案、对照设置、有效性评价指标和标准、安全性评价、偏倚控制、统计学考虑、救援治疗、人员培训等方面的内容。数据质量、风险管理和证据形成部分则强调数据真实完整可追溯，并指导建立全生命周期风险管理体系等。

三、重点问题说明

（一）准确把握确证性临床研究的目的和前期研究基础要求。

确证性临床研究是支持生物医学新技术临床转化应用评价的重要证据来源，其目的不是简单重复前期探索，而是在已有科学依据、技术成熟可控和必要前期证据基础上，系统评价技术的安全性、有效性、适用范围、操作规范、技术可重复性、质量可控性和受益风险比。

“前期研究基础”旨在说明开展确证性临床研究前应具备与技术风险和研究目的相适应的科学证据和安全性基础，但并不意味着对所有生物医学新技术设置统一研发分期，也不硬性要求每项技术确证性临床研究前必须完成探索性临床研究。这一规定体现了科学审慎、弹性灵活和鼓励创新相统一的思路。一般情况下，对风险较高、机制复杂、长期影响尚不明确的技术，应当有更充分的安全性和有效性等非临床和探索性临床研究证据。对于患病率低且严重危及生命而又缺乏有效治疗手段的一些罕见病，或者其它一些能充分说明理由的特殊情况，如果病因和技术作用机制明确、非临床研究证据充分，不要求前期必须完成探索性临床研究，可直接进入确证性临床研究。

（二）临床研究方案设计应兼顾科学性、伦理正当性和实施可行性。

随机、对照、盲法或评价者盲法设计通常是评价安全性和有效性的优先选择，有利于降低各类偏倚和混杂因素影响，提高研究结论的可解释性。《指导原则》同时充分考虑生物医学新技术临床应用场景复杂、疾病类型多样、样本量差异较大等特点，明确对于罕见病等样本量极其有限的情况，或者无法使用盲法开展临床研究的，可以采用替代设计。使用替代设计时，应预先说明无法采用随机和/或盲法对照设计的理由，研究方案设计应科学合理、严谨可行、注重偏倚控制，确保替代设计同样可以形成可靠证据。

（三）受试者保护、风险控制和数据质量是不可逾越的底线。

受试者保护是首要前提。生物医学新技术作用于人体细胞、分子水平，部分技术可能具有长期、复杂、不可逆或难以预测的风险。因此，《指导原则》把受试者尊严、权益和安全置于首位，要求充分开展知情同意，对儿童、认知障碍患者、终末期患者、孕产妇、罕见病患者等特殊或弱势人群设置额外保护，明确损害救治、补偿、赔偿和保险安排，并落实个人信息、遗传信息、生物样本和影像数据保护要求。

风险管理应贯穿始终。《指导原则》要求研究设计和实施应确保预期受益与潜在风险相称，应建立全生命周期风险管理体系，采用与风险等级相适应的入排标准、剂量或操作递进策略、安全监测、暂停/中止标准和长期随访计划。针对高风险技术，特别强调长期随访、迟发风险监测及操作规范一致性。

数据质量是研究结论可信度的根基。《指导原则》要求建立覆盖研究全过程的文件记录和质量管理体系，确保源数据真实、完整、可追溯。电子病历、检验系统、影像系统等不同来源的数据应经过标准化治理和核查。数据造假、篡改、选择性报告不仅是学术不端，更直接关乎受试者安全，相关个人和机构将受到严厉处罚。

（四）对罕见病确证性临床研究的一些特殊考量。

对于患者人数少、临床异质性明显、标准治疗缺乏、传统大样本随机对照研究难以实施的罕见病，《指导原则》对其确证性临床研究作出了多项灵活安排：一是对患病人数极少的罕见病，经与专业机构沟通可在单中心完成研究，不强制要求多中心设计；二是认可根据自然史研究、患者登记系统或真实世界数据来阐述疾病进展规律、终点事件发生率及临床意义阈值；三是样本量设计应兼顾科学性、可行性和临床可解释性，可采用贝叶斯统计等创新方法提高效率。同时，鼓励在终点选择、结果解释中纳入患者及家属意见，照护者负担可作为支持性证据。

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