近日，来自日本大阪大学的研究团队对结肠癌中调节性T细胞（Treg）的细胞异质性进行了深入研究，发现Treg细胞异质性决定了结肠癌亚型及免疫疗法策略。相关研究结果发表在《Nature Medicine》上。

Treg通常表达转录因子FoxP3，并参与多种免疫的调节过程，在肿瘤发病过程中，Treg能够通过抑制抗肿瘤免疫反应导致肿瘤的生长以及恶化。然而，在结肠癌中，一些研究发现Treg确实能够促进肿瘤的恶化，但另外一些研究却指出结肠癌组织中的Treg的增多能够有效抑制肿瘤的生长。

首先，研究者认为表达转录因子FoxP3的Treg细胞并不是匀质化的。基于FoxP3以及CD45RA的表达水平的差异，外周血中的Treg可以分为三个亚群：FoxP3 low CD45RA+（天然Treg细胞，F1亚群）；FoxP3 high CD45RA-（经过抗原激活的效应Treg细胞，F2亚群）；以及最为特殊的FoxP3 low CD45RA-（F3亚群）。F3亚群的Treg细胞非但不具有抑制免疫反应的能力，而且还具有促炎性的作用。

接着，研究者针对以上三种不同类型的Treg亚群细胞在结肠癌免疫反应中的作用进行了研究。研究人员发现在结肠癌组织中F2型Treg的比例高于正常组织，F1型则低于正常组织；另外，F3型Treg在某些结肠癌组织中的比例也有明显升高。因此，作者根据F3型Treg的比例将结肠癌分为两类：F3型Treg比例低于9.8%的为A类；F3型Treg比例高于9.8%的为B类。两类癌组织中F2型Treg的比例相当，但B类癌组织中Treg的整体数量要明显高于A类。功能上讲，AB两类组织中的F2型Treg都具有高效的免疫抑制活性。但是B类癌组织中的F3型Treg则没有免疫抑制的活性。进一步，研究人员发现F3型Treg中TIGIT以及CTLA-4的表达量低于常规Treg细胞，而促炎性细胞因子IL-17的表达量则明显升高。此外，作者通过对Treg细胞中FoxP3甲基化程度的检测，发现F3型细胞的甲基化程度高于F2型Treg，作为对照，记忆T细胞的甲基化水平处于饱和状态。这说明在F3型Treg中FoxP3的活性的确受到了抑制。

之后，作者对两种不同类型的结肠癌组织进行转录组水平的比较，发现在B型结肠癌组织中与免疫激活及炎症反应相关的基因（IL-12、TGF-b、TNF-a）表达量明显较高。进一步，作者发现TGF-b单独刺激能够引起常规Treg的分化，但IL-12与TGF-b的联合刺激则能够引发F3型Treg的分化。激活后的F3型Treg能够分泌大量的IFN-gamma。

基于上述结果，研究者又收集了109名患有结肠癌的患者病历资料，首先根据癌症患者组织中的细胞因子（TGF-b、IL-12）进行分类，之后，分别比较了在高表达或低表达上述细胞因子的患者中FoxP3的表达水平与其病情发展之间的关系。结果显示：在低表达上述细胞因子的患者（也就是说结肠癌为A型）中，FoxP3的表达水平低的患者存活率明显高于表达水平高的患者群体；而在高表达上述细胞因子的患者（即结肠癌为B型）中这一关系发生了倒置。简单的说，通过将结肠癌分为AB两型，F3型Treg的作用得到了揭示：在A型中由于F3型Treg比例较低，因此FoxP3的表达量越高说明组织中常规Treg数量越多，那么癌症特异性免疫反应的活性就会降低，癌症的恶化程度就会增加；反之，在B型患者中，由于F3型Treg的作用较为显著，因此FoxP3的表达水平越高证明组织中F3型Treg的数量越多，癌症特异性免疫反应就越强，患者的存活几率也就越高。

对大肠癌组织中各类型的Treg细胞分布发生变化的原因研究发现，在B型大肠癌中肠道细菌的浸润水平明显高于A型。16sRNA测序结果表明细菌主要成分为核梭杆菌。这一结果表明该细菌的浸润与大肠癌的类型形成具有重要的关系。

综上所述，研究者不仅证明了结肠癌的不同类型主要是由组织中的Treg亚群的不同组成方式而导致的，而且新发现了F3型Treg具有与常规Treg具有不同的免疫调节作用。

来源：生物谷

供稿：公共卫生处