来自第二军医大学和中国医学科学院的研究人员证实，在病毒感染后，酪氨酸激酶Src可促进激酶TBK1的磷酸化，以帮助I型干扰素的产生。相关研究结果发表在近日的Science子刊《ScienceSignaling》。我国著名的免疫学家曹雪涛院士及第二军医大学的陈涛涌教授是这篇论文的共同通讯作者。

细胞都具有多个可探测病毒感染的模式识别受体（PRRs）。虽然PRRs通过不同的适配器蛋白介导信号传导，但它们大多聚集在激酶TBK1的激活，TBK1可磷酸化和激活转录因子IRF3来促进I型干扰素（IFNs）编码基因的表达。有研究发现，TBK1——经历了丝氨酸自身磷酸化以被激活——也被酪氨酸磷酸化，这依赖于激酶Src。虽然Src没有直接结合和磷酸化TBK1，但它被招募到多个PRR相关的包含TBK1的复合物。此外，Src的缺失及其活性抑制，可影响由病毒感染的巨噬细胞的I型干扰素生产，从而表明Src可作为病毒先天免疫反应的一个重要调节因子。

为了响应病毒感染，各种模式识别受体（PRRs）被激活，来刺激I型干扰素（IFNs）的生产。然而，所有这些受体的反应，关键在于激酶TBK1的激活，其通过干扰素调节因子3（IRF3）刺激转录。在这项研究中，研究人员调查了“TBK1激酶活性被刺激以应对病毒感染”的机制。他们发现，一旦RAW264.7巨噬细胞感染病毒后，酪氨酸激酶Src就能促进Tyr179上的TBK1磷酸化。Tyr179的突变可损害Ser172上的TBK1自身磷酸化，这是TBK1激活所必需的。TBK1Y179A突变未能恢复病毒感染的TBK1缺陷型巨噬细胞的I型干扰素生产。用药物AZD0530抑制Src以及CRISPR/Cas9介导的Src敲除，研究人员证实，Src对于TBK1-IRF3通路激活和刺激I型干扰素的生产，是至关重要的。

然而，Src在体外并不是与重组体TRK1直接结合，而是结合关键PRR接头蛋白内的脯氨酸-X-X-脯氨酸基序，如TRIF、MAVS和STING，在PRR解除后它们与TBK1形成复合物。总而言之，这些数据表明，Src是让TBK1准备好自身磷酸化和激活的主要酪氨酸激酶，从而对于“各种PRRs对TBK1活性的调节，作为先天抗病毒反应的一部分”提供了新的机制性见解。

来源：生物通

供稿：公共卫生处