来自北京大学深圳研究生院、石河子大学医学院和香港理工大学的研究人员，证实在人类癌细胞中多能干细胞蛋白Sox2是脱甲基酶LSD1的一个重要下游靶点。这一研究发现在线发表在10月17日的《Cell Report》杂志上。

来自北京大学深圳研究生院化学生物学与生物学技术学院的（Hui Zhang）张慧教授以及香港理工大学叶涛（Tao Ye）教授是这篇论文的共同通讯作者。张慧教授的主要研究方向包括细胞周期调控、癌症遗传学、染色体多倍性及基因组稳定性调控、蛋白质水解及疾病等。叶涛博士目前主要从事天然产物全合成与药物、临床前先导化合物的合成与优化、化学蛋白质组学和基于细胞周期控制的抗癌药物研发等工作。

Sox2是一种多能胚胎干细胞和成体神经干细胞的主控因子。它与Oct4、Klf4和c-Myc或Oct4、Lin28及Nanog一起可重编程体细胞为诱导多能干细胞（iPSCs）。Sox2还在食道、气管支气管和细支气管上皮中发挥至关重要的作用。Sox2作为一种谱系生存癌基因，介导了许多多能干细胞标记物及谱系特异性基因表达，并频繁表达于许多分化较差和侵袭性的人类癌症中。近期的研究证实，染色体3q26.33上Sox2基因扩增是肺、食管鳞状上皮细胞癌及其他一些癌症中最常见的事件。

组蛋白甲基化是一种重要的组蛋白共价修饰，其通过赋予染色质结构及功能特征，从表观遗传上限定了细胞中的基因表达模式。LSD1是一种高度保守的黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖、赖氨酸特异性脱甲基酶，最初被发现能够特异性地移除甲基化组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）上的单甲基及二甲基而抑制基因表达。在前列腺癌细胞中，它还能够以一种雄激素受体依赖性方式使得H3K9脱甲基。近期的研究表明，LSD1是胚胎干细胞中一种重要的多能性表观遗传调控因子。

在以往的研究中该研究小组证实，在如畸胎瘤、胚胎癌和精原细胞瘤细胞等多能生殖细胞肿瘤来源的细胞中LSD1水平显著增高。但对于LSD1在胚胎干细胞和癌细胞中的重要下游靶点并不清楚。在这篇文章中，研究人员报告称在多种人类癌细胞中证实Sox2是LSD1的重要靶标。

研究人员证实在Sox2表达的肺鳞状上皮细胞癌中，LSD1/KDM1组蛋白脱甲基酶表达显著增高。LSD1特异性抑制剂选择性地损害了Sox2表达肺鳞状上皮细胞癌的生长，而对Sox2阴性细胞则无此效应。在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和其他癌细胞中，Sox2表达与LSD1抑制敏感性相关。LSD1失活通过选择性调控H3K4和H3K9的甲基化状态，减少了Sox2的表达，促进了G1期细胞周期阻滞，诱导了分化基因。他们发现，Sox2减少可进一步抑制Sox2依赖性谱系的生存致癌潜能，提高H3K27三甲基化，促进了生长阻滞和细胞分化。这些结果表明了，LSD1是Sox2表达癌症的一个选择性的表观遗传治疗靶点。

来源：生物通

供稿：前沿生物技术处